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肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的慢性活化可造成充血性心力衰竭、系统性高血压和慢性肾病综合征的发生和持续发展。过度循环、组织血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮水平会造成促纤维化、炎症和肥大环境，从而导致心血管和肾脏组织重塑与功能障碍。在过去的十几年里，人们越发认识到RAAS在这些异常病理重塑中的作用，并且开发出了许多抑制RAAS的医学疗法，但这些疾病的发病率仍然很高。持续研究RAAS的复杂性有助于临床医生通过调节（抑制或增强）该系统的组成部分，改善动物的生活和生存质量。这篇综述阐述了目前人们对RAAS的理解、以及AngⅡ和醛固酮过量的病理生理特征，回顾了RAAS在心血管和肾脏疾病（尤其猫和犬）中的抑制作用。
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介绍
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的活化在早期心血管和肾脏疾病阶段是可以代偿的，但长期活化是不利的。在心力衰竭的患者中，血浆肾素活性和血液醛固酮浓度的相对增加是导致该综合征血流动力学和解剖学紊乱的标志因素，因此抑制RAAS是治疗慢性心血管和肾脏疾病的关键措施。
可通过单独或联合使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）、AngⅡ1型受体阻滞剂（ARB）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）实现，表1简述了长期存在高浓度的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮的不良影响，但是我们对这个系统了解越多，它就会变得越广泛和复杂。过多的治疗封锁或无意抑制该系统中有益成分可能会降低RAAS抑制治疗的疗效。
例如，尽管抑制了RAAS的药理作用，但AngⅡ和醛固酮水平也可能偶尔升高，潜在机制尚不清楚。此外，用于治疗心血管疾病的一些药物和方法（包括速尿、氨氯地平、肼屈嗪和饮食中的钠盐限制）也会刺激RAAS（图S1），因此需通过持续研究，使我们能更熟练地调节该系统，改善心血管和肾脏疾病的药物治疗以达到更好的临床结果。
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循环和组织中RAAS
肾素是在肾小球旁上皮细胞中合成前肾素原，随后裂解为肾素原，并以肾素原的形式释放或进一步活化为肾素储存在颗粒中。随后以可控的方式释放肾素颗粒，使肾素成为大多数物种肾素-血管紧张素-醛固酮级联反应（RAAS）中的限速步骤。相反，血管紧张素原在肝脏合成释放，通常超过肾素含量（图1）。
在系统低血压、低血容量、钠缺乏和交感神经系统刺激的情况下，肾素的合成和释放会增加。在此循环中，肾素代谢血管紧张素原，释放血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），内皮细胞释放的血管紧张素转化酶（ACE）可将AngⅠ转换为AngⅡ。AngⅡ作用两种受体，血管紧张素1型和2型受体（AT1R和AT2R）。AngⅡ在AT1R的作用是钠潴留增加、收缩血管（包括肾脏传出小动脉的优先收缩）、激活口渴机制、增加交感神经系统活性以及刺激醛固酮在肾上腺皮质球状带的释放，AngⅡ在该受体上的相互作用也介导了许多慢性RAAS激活相关的疾病变化，如表1所示。AT2R是胎儿的主要受体类型，在发育中起关键作用，与成年动物的相关性较少，但在某些疾病状态下会发生变化。其作用与AT1R的作用相反，主要为抗炎、抗纤维化和血管舒张。
醛固酮是RAAS的终末激素，可影响肾上腺分泌盐皮质激素90%的活性，并且是钠、钾和体液平衡的关键调节剂。AngII及细胞外K+浓度的升高可促进醛固酮的释放，增加了编码醛固酮合成酶CYP11B2基因的表达。醛固酮通过盐皮质激素受体（MR）起作用，可调节上皮组织（肾脏、结肠以及唾液和汗腺）的离子通道、泵和交换器的表达，最终引起跨上皮Na+和水重吸收的增加以及K+排泄的增加。盐皮质激素受体也存在非上皮组织中，例如视网膜、大脑、心肌、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和脂肪细胞。醛固酮作用广泛，远远超出了其作为“肾激素”的作用。因此醛固酮被认为可介导炎症并影响非上皮组织的能量代谢。
未结合的MR主要位于细胞质中，当与配体结合时，会进入到细胞核中，并充当细胞核中的转录因子。醛固酮的某些作用是非基因组的，且发生相对较快，这些作用可能是通过一小部分细胞膜定位的MR和与其他受体（例如G蛋白偶联雌激素受体，AT1R和表皮生长因子受体）的MR相互作用激活的。醛固酮是MR的主要生理配体，与糖皮质激素（例如皮质醇）具有相似的受体亲和力。在上皮细胞和血管平滑肌细胞中，2型11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD2）会改变糖皮质激素并阻止其与MR结合，这种竞争作用使阻止了糖皮质激素的结合，如心肌组织中11h-HSD2稀缺，皮质醇与MR的结合可能很重要。
血管紧张素肽和醛固酮还可以在诸如大脑，血管，肾脏和心脏等组织中产生。局部产生的RAAS激素在正常的心血管功能和电解质-液体稳态中起着重要作用，并介导组织中的异常重塑。在关于血管平滑肌细胞和心肌细胞的体外研究表明，醛固酮可引起RAAS的部分成分上升，包括ACE活性和AngⅡ刺激信号传导，从而导致RAAS的局部（组织）活性增加；心肌和血管的机械拉伸、脂肪细胞分泌、活性氧（ROS）的存在和炎症也会调节组织的RAAS成分。尽管组织中产生的醛固酮的量通常＜肾上腺产生量的1%，但局部产生的醛固酮可能在异常重塑（肥大和纤维化）中起作用，组织RAAS管理可能会成为未来药物治疗策略的一部分。
最近，在肾脏、心脏、脂肪组织和大脑中多个位置发现了可结合肾素和肾素原的一种多功能受体—肾素原受体（（P）RR）。该受体的作用包括可维持细胞内和细胞外的pH值、中央调节血压以及维持肾脏的钠稳定，但在心血管疾病和肾脏疾病的病理生理中所起的作用尚无定论，但已知（（P）RR）可结合肾素原并使其在组织中具有活性，从而使局部产生血管紧张素肽。
在探索血管紧张素生成和代谢的新颖/替代途径中发现了在心血管和肾脏组织存在血管紧张素（1,12）和（1,15），是血管紧张素肽（如AngII）的前体（图2）。糜蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶，经血管紧张素（1,12）和AngI催化形成AngII，允许ACE非依赖性在组织形成AngII，这可能是组织中AngII产生的主要途径，故糜酶已被标记为“最有效的AngⅡ合成酶”。糜酶也可在急性、慢性组织损伤和组织重塑期间从肥大细胞、心脏成纤维细胞和血管内皮细胞中释放，糜酶的活化可导致促纤维化、抗纤维化、或促炎化表型，确切的表型或表型的组合取决于组织以及应激的性质和时间。糜酶是心脏疾病中AngII形成（和促纤维化表型）的重要参与者，可加剧心脏缺血/再灌注后的细胞死亡和线粒体损伤。另外，肥大细胞的活化和诸如糜酶介质释放的增加也与心血管代谢疾病（糖尿病、肥胖症）的病理生理有关。糜酶激活的表型在血流动力学超负荷的犬模型中有所不同，可能会导致细胞外基质降解和纤维化，从而导致或补偿心室扩张。
由于血管紧张素肽的代谢/降解可以降低AngⅠ和Ⅱ的水平，并使肽具有“活性”，使其在某些情况下会逆向调节RAAS的活性，故目前备受
