HPV疫苗的保护效果 [复制链接]

从HPV感染到子宫颈癌的发生一般需要数十年的时间，因此需要数十年的时间才能观察到疫苗上市后在真实世界中预防癌症的效果，截至目前的研究仅能观察到在预防感染、疾病和病变方面的效果。

一项对全球年1月1日至年2月28日之间发表的有关HPV疫苗（此期间上市的HPV疫苗为二价和四价HPV疫苗）的篇文献、29篇学术论文和20篇报告的研究进行系统综述和Meta分析，这些纳入分析的研究是在9个高收入国家（美国、澳大利亚、英格兰、苏格兰、新西兰、瑞典、丹麦、加拿大和德国）进行的，代表了来自9个高收入国家的1.4亿人年的随访数据［1］。

不考虑疫苗接种率的情况下分析结果显示，HPV疫苗对16/18型感染的预防效果在小年龄组中高于大年龄组，在13~19岁的年轻女性中接种HPV疫苗后比接种前HPV16/18型感染减少了64%，HPV31/33/45型感染减少了28%，但对HPV31/33/45/52/58型和其他高危型别（除16/18型）的感染未观察到有统计学意义的减少；在20~24岁的大年龄女性中，接种HPV疫苗后比接种前HPV16/18型感染减少了31%，虽然没有统计学意义，但与接种率有明显的剂量反应关系，对HPV31/33/45/52/58型和其他高危型别（除16/18型）的感染未观察到有统计学意义的减少。

考虑疫苗接种率的情况下分析结果显示，不管接种率高低，都能观察到HPV16/18型感染的减少，但高疫苗接种率可降低更多感染和疾病发生的风险。在疫苗接种率≥50%的国家，在13~19岁的年轻女性中，接种HPV疫苗后比接种前HPV16/18型感染减少了68%，HPV31/33/45型感染减少了28%，这表明存在交叉保护；在疫苗接种率50%的国家，在13~19岁的年轻女性中HPV16/18型感染减少50%，没有显示出交叉保护。

—年间发表的针对二价HPV疫苗上市后真实世界研究数据显示，与未接种疫苗者相比，HPV16/18型感染在完成3剂次免疫程序的苏格兰20~21岁女性中降低了89.1%，HPV31/33/45感染率降低了85.1%［2］。HPV16/18型感染在日本完成3剂次免疫程序的20~22岁女性中降低了95.5%，HPV31/45/52降低了71.9%［3］。

另一项对PubMed和Embase数据库中年1月1日至年2月29日之间发表的四价HPV疫苗上市后在真实世界应用文献的系统回顾分析结果显示，与同期未接种疫苗者相比，HPV6/11/16/18型的感染在澳大利亚18~24岁女性完成3剂免疫程序者中降低了86%，至少接种1剂者中降低了76%；在美国14~24岁女性至少接种1剂者中降低了89%；HPV16/18型的感染在澳大利亚≤25岁女性中下降了75%~80%，在20~29岁的美国女性中下降26%~56%；HPV6/11型的感染在澳大利亚≤25女性中下降了75%~88%，在美国青少年和20~29岁女性中分别下降70%~80%、40%~50%；四价HPV疫苗对疫苗型别感染的预防效果在小年龄组中高于大年龄组［4］。

年，Feiring等［5］对挪威将四价HPV疫苗纳入免疫规划五年后的影响进行研究，结果显示，疫苗型（HPV6/11/16/18）和非疫苗型HPV患病率在免疫规划接种队列和非免疫规划接种队列均显著下降（疫苗型HPV感染率下降了81%，任一型HPV感染率下降了42%）。Steben等［6］分析了—年四价HPV疫苗对加拿大在校女孩（—年间接种）的保护效果，接种组疫苗型流行率比未接种组低（1.5%比11%）。V?nsk?等［7］对瑞典15~39岁女性进行了四价HPV疫苗的保护效果分析，该研究将年3—11月采集的筛查数据作为基线数据，将年9月至年3月的筛查数据作为疫苗引入后的数据，结果显示，引入四价HPV疫苗后，相对于引入之前，HPV的流行率降低了52%。

对纳入6篇四价HPV疫苗的Meta分析结果显示，在疫苗接种率≥50%的国家，在13~19岁的年轻女性中，接种HPV疫苗后比接种前肛门生殖器疣减少了61%；此外，在15~19岁男性、20~35岁男性以及20~39岁女性中，生殖器疣分别减少34%、18%、32%。在疫苗接种率50%的国家，在15~19岁的年轻女性中肛门生殖器疣减少14%，没有显示出群体保护效应［1］。

对四价HPV疫苗上市后在真实世界应用十年的系统回顾分析结果显示，在疫苗接种率高的国家（如澳大利亚和丹麦），生殖器疣发病率显著下降，特别是小年龄组中下降最明显，澳大利亚在接种疫苗后4年，生殖器疣发病率在10~19岁女性中下降85%~87%，在20~29岁女性中下降62%~67%；丹麦在接种疫苗后5年，生殖器疣发病率在12~15岁女性中下降43%，在16~17岁女性中下降55%，在18~19岁女性中下降39%，在20~21岁女性中下降21%，在22~25岁女性中下降12%，在26~29岁女性中下降6%；在未接种疫苗的年轻男性中也观察到生殖器疣发病率的下降，表明接种四价HPV疫苗产生了群体保护效应；一般情况下，接种3剂疫苗对生殖器疣的保护效果最高，瑞典10~16岁女性在接种疫苗后4年，生殖器疣发病率在3、2和1剂次的接种者中分别下降82%、71%、69%［4］。

美国一项对—年18~39岁CIN2+病例的哨点监测数据分析显示，接种HPV疫苗（此期间美国上市的HPV疫苗为二价和四价HPV疫苗）可降低CIN2+发生率，18~20岁人群中所有监测点女性的CIN2+发生率都有持续大幅的显著下降，下降范围从俄勒冈州的82%到加州的94%；21~29岁人群的CIN2+发生率在康涅狄格州和纽约州监测点显著下降（康涅狄格州下降23%，纽约州下降40%），但在俄勒冈州（12%），和加州（13%）略有上升，30~39岁人群的CIN2+发生率无显著变化［8］。

二价HPV疫苗上市后的研究结果显示，芬兰使用二价HPV疫苗十年后，与未接种女性相比，16~17岁接种女性任一HPV型别导致的CIN3+下降了66%［9］；苏格兰20岁女性子宫颈癌筛查结果显示，使用二价HPV疫苗的人群CIN3降低了59%［10］。

对四价HPV疫苗上市后在真实世界应用十年的系统回顾分析结果显示，澳大利亚四价HPV疫苗接种项目实施5年后，与未接种女性相比，维多利亚12~26岁接种女性的低度和高度子宫颈细胞学异常分别下降34%和47%，20~23岁组下降幅度最大（分别为47%和48%）；加拿大14~17岁疫苗接种者低度细胞学异常下降约20%~45%；丹麦进行的全国研究表明，12~20岁人群的细胞学不典型增生及更严重疾病下降约25%~60%［4］。

在每一项研究中，下降幅度最大的是接种了2~3剂疫苗的较年轻女性。对于CIN2/CIN3和CIS，在较年轻的女性中较高级别的病变发生率呈现出最大幅度下降［4］。

瑞典一项分别随访2.6年和5.1年的研究发现，与未接种者和部分接种者相比，疫苗接种时17岁的全程接种女性CIN2+和CIN3+分别下降75%和84%；而在20~29岁接种人群中，分别下降22%和25%；丹麦的一项全国分析发现，与未接种女性相比，在年龄最小的疫苗接种人群中CIN2+和CIN3+分别下降73%和80%，在年龄最大的疫苗接种人群中（—年出生）分别下降12%和22%；

澳大利亚维多利亚地区也发现相似的年龄相关下降，与未接种女性相比，接种≥1剂的12~26岁女性（平均接种年龄21~22岁，平均随访3年）CIN2、CIN3、CIS在较年轻人群和较大人群中分别下降39%和5%；

澳大利亚昆士兰州随访2年的研究发现，与未接种女性相比，接种3剂次的15~18岁女性CIN2+、CIS发生下降57%，而23~27岁女性下降5%；美国接种平均年龄为22岁且接种≥1剂疫苗的女性中，与未接种女性相比，HPV16/18相关CIN3/CISCIN2+分别下降45%和72%。

加拿大一项研究发现，与疫苗前时代相比，在HPV疫苗接种项目实施后筛查过的15~17岁女性中CIN2+下降69%，但在18~22岁女性中（非疫苗接种对象）CIN2+下降6%。

年Steben等［6］分析了—年四价HPV疫苗对加拿大在校女孩（—年间接种）的保护效果，结果显示，CIN2+的发病率下降了86%。

九价疫苗上市后的时间尚短，目前缺乏九价HPV疫苗上市后在真实世界中应用的效果。现在已有的对二价和四价HPV苗上市后的效果监测的长期随访仍需要继续进行。

截至目前，三种HPV疫苗均表现出较好的免疫持久性和长期保护效果。

通过对按标准接种程序完成接种的对象进行长期观察发现，接种二价HPV疫苗的对象在接种后24个月至9.4年随访时HPV16/18抗体均为阳性，未发生HPV16/18相关的CIN1+和CIN2+病变［11，12‐15］。芬兰一项对16~17岁女性长达12年的随访研究显示，接种二价疫苗12年HPV16/18型抗体阳性率仍＞90%［16］。

接种四价HPV疫苗的对象在接种后48个月至10年进行的长期随访结果显示，89%~96%的对象在10年随访时疫苗相关血清抗体阳性，没有HPV6/11/16/18相关的病例发生［17］。北欧四国四价HPV疫苗接种后长达12年的随访研究未发现HPV16/18相关CIN2+病例，疫苗接种后≥10年，疫苗效果仍90%［18］。

接种九价HPV疫苗的对象在接种后5年时的抗体阳转率在16~26岁的人群中为77.5%~%，9~15岁女性人群中为90%~99%［19-20］。16~26岁的女性在接种后7.6年（中位随访时间4.4年），9~15岁女性人群接种后6.4年（中位随访时间5.9年），均未发现疫苗型别相关高度上皮内瘤样病变的病例［19‐20］。

文章来源：《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》

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