作者：王永胜赵荣荣刘雁冰陈鹏赵桐孙晓王春建张朝蓬石志强邱鹏飞
来源：中华肿瘤杂志,,41(4):-.
摘要
目的
探讨乳腺癌内乳前哨淋巴结活检(IM－SLNB)在临床腋窝淋巴结阳性患者中的临床效果，进一步优化IM－SLNB的适应证。
方法
前瞻性研究年2月至年9月，医院乳腺病中心、临床腋窝淋巴结阳性的例原发乳腺癌患者的临床资料，在新型注射技术引导下经肋间行IM－SLNB，分析IM－SLNB成功率、显像率、内乳前哨淋巴结(IMSLN)转移率及其相关因素，根据乳腺癌临床实践指南评估其临床获益。
结果
例患者中，94例(74.6%)有IMSLN显像，均成功接受IM－SLNB，内乳血管和胸膜损伤的发生率分别为4.3%(4/94)和9.6%(9/94)。IMSLN转移率为38.3%(36/94)，与腋窝淋巴结阳性数目(P0.)和肿瘤大小(P＝0.)均有关。94例行IM－SLNB患者均可获得更准确的淋巴分期，其中36例IMSLN阳性患者行内乳放疗，58例IMSLN阴性患者避免内乳放疗。
结论
IM－SLNB应常规在临床腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者中实施，以指导更准确的淋巴分期，制订个体化放疗策略，使更多的乳腺癌患者获益。
内乳淋巴结(internalmammarylymphnode,IMLN)和腋窝淋巴结(axillarylymphnode,ALN)同为乳腺癌淋巴引流的第一站，是淋巴分期和治疗决策的重要依据[1]。循证医学证实，腋窝前哨淋巴结活检术(axillarysentinellymphnodebiopsy,A－SLNB)可以评估乳腺癌ALN的转移状况，指导准确的腋窝处理[2]；但仅仅依据ALN状况进行区域分期是不够的，很可能导致治疗不足或过度。内乳前哨淋巴结活检术(internalmammarysentinellymphnodebiopsy,IM－SLNB)可以微创地评估IMLN的转移状况，完善乳腺癌区域分期并可能指导精准的IMLN处理[3]。然而，目前各项指南规范中尚未规定明确的IM－SLNB适应证，临床工作中仍参照A－SLNB的适应证，仅在临床ALN阴性患者中进行，这使内乳前哨淋巴结(internalmammarysentinellymphnode,IMSLN)转移率仅为8%～15%，且对治疗决策影响较小，导致IM－SLNB的临床推广应用一直存在争议[3,4,5]。有研究结果显示，28%～52%的ALN阳性患者存在IMLN转移，仅5%～17%的ALN阴性患者存在IMLN转移[6,7]。因此，在IM－SLNB中应用既往A－SLNB的适应证(临床ALN阴性)显然并不符合目前的临床实践，而进一步评估临床ALN阳性乳腺癌患者的IMSLN转移状况，可能会使患者临床获益更大。因此，本研究中，我们尝试在临床ALN阳性患者中进行IM－SLNB，通过分析IMSLN转移率及其对治疗决策的影响，探讨IM－SLNB适应证，并进一步指导IMLN的个体化精准治疗。
资料与方法
1．临床资料：
前瞻性研究年2月至年9医院乳腺病中心收治的例原发性乳腺癌患者(cT1～3N1～2M0)的临床资料。年龄33～72岁，平均49岁。例患者均为女性，经病理确诊为乳腺癌，临床检查或(和)影像学提示ALN阳性，经影像学引导的ALN针吸细胞学证实转移。排除IMLN转移或新辅助治疗的患者。本研究经山东省肿瘤防治研究院伦理委员会批准(批号为SDTHEC)，未违反人类生物医学伦理有关规定和原则，所有患者均签署知情同意书。
2．示踪剂注射和淋巴显像：
放射性核素示踪剂(99mTc－硫胶体)医院核医学科配制，硫胶体药盒(配备直径为nm的过滤器控制胶体颗粒)购自北京欣科思达医药科技有限公司。所有患者均采用新型注射技术，于术前3～18h在超声引导下将99mTc－硫胶体注射在乳晕周边区的腺体实质内[8]，于术前30min行单光子发射计算机断层成像术CT淋巴显像，患侧胸骨旁出现放射性浓集处定义为IMSLN显像阳性(图1)。
图1
乳腺癌内乳前哨淋巴结活检的新型注射技术与单光子发射计算机断层成像术CT显像 A:新型注射技术模式图，箭头示注射点；B:单光子发射计算机断层成像术CT图，黑箭头示注射点，白箭头示前哨淋巴结放射性浓集处
3．IM－SLNB：
完成乳腺癌改良根治(保乳根治)手术后，使用术中γ探测仪(Neoprobe)定位IM－SLN，经肋间行IM－SLNB[9]。于胸骨旁相应肋间水平打开胸大肌暴露肋间隙(如患者接受保乳手术且肿瘤位于外侧象限，需在此处增加3cm皮肤切口)，在放射性浓集处平行肋骨切开肋间肌，使用γ探测仪寻找、定位IMSLN，精细解剖避免损伤内乳动脉、静脉血管，切除后送检常规病理。
4．病理诊断：
将IMSLN按长轴切分为2mm组织块(短径2mm不切分)，每个组织块均需要进行1个层面的HE染色常规病理检查。依据第7版美国癌症联合委员会肿瘤分期(AmericanJointofCancerConference,AJCC)的病理诊断标准对淋巴结宏转移、微转移和孤立肿瘤细胞的诊断进行定义：(1)宏转移：淋巴结中存在转移灶2mm；(2)微转移：0.2mm转移灶≤2.0mm、单张病理组织切片中不连续或接近连续的细胞簇个细胞；(3)孤立肿瘤细胞：存在单个细胞或最大径≤0.2mm的小细胞簇，或单张病理组织切片中存在不连续或接近连续的细胞簇≤个细胞，此为孤立肿瘤细胞。HE染色为阴性的IMSLN进一步行CK－9的免疫组化检测，以排除微小转移灶。
5．辅助治疗：
术后全身辅助治疗方案均按照最新的美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南或St.Gallen共识，由主管医师决定。如IMSLN阳性，则行全乳(胸壁)＋内乳＋锁骨上下引流区放疗；如IMSLN阴性，则可避免内乳放疗，仅行全乳(胸壁)＋锁骨上下引流区放疗。
6．统计学方法：
采用SPSS26.0软件进行统计学分析，呈正态分布计量资料的比较采用t检验，呈非正态分布计量资料的比较采用Mann－WhitneyU比较；计数资料的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。检验水准α＝0.05。
结果
1．IMSLN显像率和IM－SLNB成功率：
例患者中，IMSLN显像率为74.6%(94/)。94例显像患者均成功接受IM－SLNB，成功率为%，其中4.3%(4/94)的患者发生术中内乳血管损伤，均成功止血；9.6%(9/94)的患者发生壁层胸膜点状损伤，均未发生气胸。
2．IMSLN显像与患者临床病理特征的关系：
IMSLN显像和不显像患者的中位体质指数分别为24.4kg/m2和26.0kg/m2，差异有统计学意义(P＝0.)。IMSLN显像和不显像患者的中位年龄分别为47岁和50岁，差异无统计学意义(P＝0.)。IMSLN显像和不显像患者的中位核素强度分别为(33.±4.)mBq和(33.±5.)mBq，差异无统计学意义(P＝0.)。患者的T分期、肿瘤位置、病理类型、组织学分级、注射至手术间隔时间和ALN转移数目与IMSLN显像情况均无关(均P0.05，表1)。
表1
例原发性乳腺癌患者的临床病理特征与IMSLN显像的关系(例)
3．IMSLN转移率与患者临床病理特征的关系：
共检出IMSLN枚，其中第1肋间14枚(7.4%)，第2肋间84枚(44.7%)，第3肋间70枚(37.2%)，第4肋间18枚(9.6%)，第5肋间2枚(1.1%)。每例患者检出1～7枚，中位数为2枚。IMSLN阳性54枚，均为宏转移，其中第1肋间2枚(3.7%)，第2肋间29枚(53.7%)，第3肋间19枚(35.2%)，第4肋间4枚(7.4%)。IMSLN转移率为38.3%(36/94)，其中1枚IMSLN阳性24例，2枚IMSLN阳性8例，3枚IMSLN阳性2例，4枚IMSLN阳性2例。IMSLN阳性和阴性患者的中位年龄分别为50岁和46岁，中位IMSLN数目均为2枚，差异均无统计学意义(均P0.05)。患者的ALN阳性数目和T分期与IMSLN转移均有关(均P0.05)，患者的肿瘤位置、病理类型、组织学分级、雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2和Ki－67状态与IMSLN转移均无关(均P0.05，表2)。
表2
94例行IM－SLNB原发性乳腺癌患者的临床病理特征与IMSLN转移的关系(例)
4．IM－SLNB对淋巴分期和治疗决策的影响：
36例IMSLN阳性患者中，伴1～3枚ALN阳性8例(IM－SLNB后由N1a期变为N1c期)，伴4～9枚ALN阳性16例(IM－SLNB后由N2a期变为N3b期)，伴≥10枚ALN阳性12例(IM－SLNB后由N3a期变为N3b期)，36例患者均接受调强放疗(intensitymodulatedradiationtherapy，IMRT)。58例IMSLN阴性患者中，伴1～3枚ALN阳性34例，伴4～9枚ALN阳性20例，伴≥10枚ALN阳性4例，58例患者均避免IMRT。94例成功接受IM－SLNB的患者均可依据IMSLN转移状况进行更准确的淋巴分期，其中淋巴分期更改率为38.3%(36/94)。行IM－SLNB可获得IMLN病理诊断，可使38.3%(36/94)的患者接受IMRT，61.7%(58/94)的患者避免IMRT，IM－SLNB患者均可获得准确的放疗策略，治疗方案更改率为%。
讨论
乳腺癌IMLN为仅次于ALN的重要转移途径，ALN和IMLN均阴性时较单一阳性预后好、仅ALN或IMLN阳性时预后相似、ALN和IMLN均阳性时预后最差，IMLN转移在ALN阳性和阴性患者中均有独立的预后意义[7]。乳腺癌扩大根治术(乳腺癌标准根治术＋切除肋软骨的IMLN清扫术)曾经是获取IMLN转移信息的主要来源，但在20世纪50～60年代，由于乳腺癌患者无法获得效果较好的全身治疗，该术式在增加损伤的同时并未改善生存，这导致IMLN逐渐淡出了外科手术视野[10]。随着蒽环、紫衫类化疗药物和曲妥珠单抗等分子靶向药物的出现，乳腺癌的治疗已经迈入了分子分型指导下的个体化精准治疗时代。对多数患者而言，较好效果的全身治疗能够降低远处转移导致的死亡风险，但更重要的是，全身治疗之后合理的局部区域治疗，将对患者的生存获益作用更大，因此，IMLN的诊断和处理近年来备受